（特约记者 孙国根）近日，复旦大学黄荷凤院士团队与徐国良院士团队在《自然》上在线发表了一项有关卵子起源的糖尿病遗传之谜的最新研究成果。该研究不仅证实了糖尿病的卵母细胞起源，并首次揭示了卵子源性糖尿病代际传递中的精确调控机制，证实卵母细胞母本Tet3基因由于调控父本亲缘遗传特性的子代胰岛素分泌不足，导致糖尿病易感性的代际遗传。

目前，临床上普遍将起源于生命早期的代谢、心血管等慢性疾病称为发育源性疾病，这类疾病作为一种迟发性出生缺陷，影响深远而广泛。经长期研究，黄荷凤课题组首次发现孕期宫内高糖等因素暴露可改变DNA甲基化造成代际的遗传，同时发现疾病起源可前移至孕前（配子发育期），然而相较于孕期胎儿的直接暴露，配子或生殖细胞如何将不良环境因素传递给后代，相关作用机制一直未被揭示。

为此，黄荷凤课题组与徐国良课题组合作，以孕前糖尿病为切入点，终于发现了女性卵子可导致糖尿病的传代效应，找到了开启卵源性代际遗传模式的关键钥匙——DNA去甲基化酶Tet3，并发现了Tet3导致代际遗传的调控途径和具体方式。

研究团队建立了糖尿病小鼠模型，让糖尿病小鼠卵母细胞与正常雄鼠精子进行体外受精，然后将体外形成的早期胚胎植入正常代孕母鼠子宫继续发育。在排除孕期和产后高糖环境干扰后发现，子一代小鼠糖耐量受损，主要表现为胰岛素分泌不足，而子二代小鼠未出现明显的糖耐量异常。这说明卵母细胞在孕前已被打上代谢异常的“烙印”，传递到后代引发了糖尿病代际遗传。

研究团队逐一验证后发现，糖尿病小鼠卵细胞中DNA去甲基化酶，会使母源效应因子的Tet3显著下降。进一步研究证实，高血糖小鼠来源的卵母细胞体外受精后，受精卵的雄原核中Tet3表达下降，基因组甲基化水平改变。利用Tet3敲除小鼠验证发现，卵母细胞时期Tet3基因敲除后，小鼠出现表达量下降和糖耐量异常，而回补Tet3可显著恢复糖耐量受损。这表明Tet3基因在高血糖卵源性糖尿病传代效应中起到了关键的调控作用。

研究还发现，尽管卵子经历了高糖暴露，但Tet3影响子代发病的靶基因并非母本基因，而是父本基因。验证结果也证实高血糖暴露后，胰岛素分泌基因的高甲基化来源于父本基因组，并且传递到了子代，即卵子代谢印记竟由父本基因传递子代。后来研究团队同时在上海、浙江多家医院生殖中心收取的临床糖尿病患者的卵母细胞和囊胚也分别显示出Tet3表达降低的趋势和高甲基化的状态，这提示研究团队在小鼠模型中的发现具有临床意义。

黄荷凤表示，这一发现加深了对发育源性疾病的理解，还可将Tet3基因作为解密钥匙，开启父本遗传路线，实现发育源性成人疾病研究的重大突破，为生命早期干预的理念提供关键的理论基础，也为降低出生缺陷提供全新视角。