人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌患者的脑转移病灶可能出现HER2阳性基因改变
来源:医脉通 浏览:1264次 发布时间:2017年01月04日

近期,发表在JAMA Oncology杂志的一项小型临床研究显示,人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌患者的脑转移病灶可能出现HER2阳性基因改变,值得临床密切关注。该研究同期在2016圣加仑圣安东尼奥乳腺癌会议上进行了报告。

一直以来,乳腺癌脑转移都是临床的棘手问题。癌细胞通过血道、淋巴道等途径转移到脑之后,是否发生了分子改变,能否进行针对性治疗都有待探索。

HER2原发灶阴性,脑转移阳性的晚期乳腺癌患者或可从抗HER2治疗中获益,以往这些病人一般都因原发灶的阴性检测结果而排除了靶向治疗。对于HER2阳性乳腺癌,美国FDA已批准了多个靶向药,包括曲妥珠单抗,拉帕替尼、帕妥珠单抗和TDM1。

研究内容

该研究纳入20例同时有原发灶标本和脑转移灶标本的探索性队列(ER阴性10例,ER阳性10例),由于这种配对样本的稀缺性,不进行严格的排除。

探索性分析中,20例脑转移中有17例保持和原发灶相同的基本基因亚型(PAM 50)。尽管整体一致性较强,但17例脑转移中仍出现了具有潜在临床干预价值的基因改变,包括FGFR4(n=6)、FLT1(n=4)、AURKA(n=2)和ESR1表达缺失(n=9)。

HER2基因增加是最多见的复发性表达,20例脑转移中有7例(35%)升高超过2倍。这7例患者中有3例原发灶为HER2阴性(总共13例),但配对的脑转移灶免疫组化显示HER2强阳性(+++)。

后续验证纳入两个队列,包括17个样本配对的病例(已发表)和7884例富含转移灶的乳腺癌组织。两个验证性队列结果与探索性队列相一致。

诊断和治疗仍存在困难

该研究揭示了乳腺癌原发灶和转移灶HER2基因突变的时空异质性。大约20%的脑转移患者发展出新的HER2基因突变。但对于多数(80%)脑转移来说,MRI确诊后不能手术切除检测,因此就无法了解转移灶到底有没有基因改变。

只有约20%的患者能够提供脑转移组织,通常在转移诊断不清或病变较大引起中枢神经系统(CNS)问题时才考虑手术,这部分切除后患者才是潜在获益的主力。

鉴于手术的风险,必需找到能够替代组织活检的生物标志物才能使基因检测更为便捷,血液和CNS都可成为标志物的来源。

在治疗方面,如何能使药物到达脑组织—血脑屏障是摆在脑转移治疗前面的难题。中枢神经系统在排出细胞毒素方面很有一套,但治疗需要做的则是让毒素进入大脑。曲妥珠单抗会有效吗,有可能,但是这种大分子单抗可能对血脑屏障的穿透性较弱。

其他的可用备选如TDM-1,在一些病例报道中对脑转移有一定临床活性;拉帕替尼也是一种小分子药物,另外多个靶向HER2的小分子抑制剂也在临床试验当中。

对于乳腺癌脑转移,给予患者放疗、化疗和内分泌等一般手段似乎让我们一厢情愿地认为我们在治疗。而转移瘤的复杂时空变化,可能已经超出了我们传统的认知。

信源:Nick Mulcahy.In HER2-Negative Breast Cancer,Brain Mets Are HER2-Positive 20%of Time.December 15,2016.Medscape.com.