触发白血病关键蛋白工作机制被揭示
来源:健康报 作者:孙国根 浏览:1481次 发布时间:2014年11月12日

    我国学者首次发现人体内DNMT3A蛋白酶在抑制状态和激活状态下的三维晶体结构,并成功揭示DNMT3A蛋白酶是如何在人体基因DNA上精确建立甲基化修饰,从而触发白血病的工作机制。该研究由复旦大学生物医学研究院研究员、复旦大学附属肿瘤医院双聘教授徐彦辉博士带领课题组成员博士研究生郭雪、王玲等,应用X射线晶体学等研究方法,经4年多完成。11月11日,相关论文在国际学术期刊《自然》上在线发表。

  据介绍,甲基化修饰相当于一个“开关”,具有调控人体内特定基因表达和决定细胞命运的作用。如果甲基化模式紊乱,就会导致许多癌症及发育失调综合征发生。DNMT3A蛋白酶具有在DNA上建立甲基化修饰的特殊本领,但它是如何精确建立甲基化修饰的,一直是研究难点。

  徐彦辉课题组运用一种可把纳米级生物大分子清晰成像的X射线晶体学方法,经研究发现,DNMT3A蛋白酶存在“准备”和“工作”两种状态:在准备状态时,DNMT3A呈低活性状态;在工作状态时,DNMT3A呈高活性状态。作为执行DNA甲基化修饰的DNMT3A蛋白酶内部,存在着功能单元和调节单元。在准备状态时,调节单元会携手功能单元,并抑制功能单元与DNA结合,从而使DNMT3A处于低活性的状态,使其不会随意在DNA上建立甲基化修饰。而DNA上大量存在的H3组蛋白,会联手调节单元,引导其离开功能单元,使功能单元充分暴露并容易接触到DNA,此时,DNMT3A蛋白酶就表现为高活性的工作状态。如果H3组蛋白上处于第四位的赖氨酸发生甲基化修饰,DNMT3A也不会被激活。

  由此看,生命体正是聪明地利用该机制,保证只有在无甲基化修饰H3组蛋白存在的基因组附近,DNMT3A才处于高活性状态,周围的DNA才可以发生甲基化修饰,使得甲基化修饰只出现在需要的DNA区域,也就是说,如果活性调节失控就会导致白血病等疾病发生。